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核準(zhǔn)日期2021年03月16日

修改日期2021年07月21日

恩替卡韋片說(shuō)明書(shū)

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

警告∶乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化，HIV和HBV合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝腫大

· 有報(bào)告患者在停止乙肝抗病毒治療（包括恩替卡韋）后，發(fā)生病情嚴(yán)重急性惡化。對(duì)停止乙肝抗病毒治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能至少持續(xù)幾個(gè)月。如有必要，需重新開(kāi)始抗病毒治療。

· HBV合并感染HIV并且沒(méi)有同時(shí)進(jìn)行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者，不建議使用恩替卡韋，這是由于此部分患者使用恩替卡韋治療時(shí)有可能會(huì)出現(xiàn)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥。

·有核苷類(lèi)似物治療后發(fā)生乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性，甚至死亡的病例報(bào)告。

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：恩替卡韋片

英文名稱(chēng)∶EntecavirTablets

漢語(yǔ)拼音∶Entikawei Pian

【成份】

本品主要成份為恩替卡韋。

化學(xué)名稱(chēng)∶2-氨基-9-【（1S，3R，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基】-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮一水合物

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式∶C₁₂H₁₅N₅O_3’H₂O

分子量∶295.3

【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。

【適應(yīng)癥】

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療（包括代償及失代償期肝病患者）。

也適用于治療2歲至<18<>歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見(jiàn)【用法用量】。

【規(guī)格】0.5mg

【用法用量】

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。

本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。

推薦劑量∶

成人

口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。

失代償性肝病患者，每天一次，每次1mg（0.5mg兩片）。

兒童

體重32.6kg或以上患者每日劑量應(yīng)該為片劑0.5mg，體重大于10kg且小于32.6 kg患者應(yīng)該使用口服溶液。

兒童患者的治療決定應(yīng)該仔細(xì)考慮個(gè)體患者的需要，并參考現(xiàn)行兒童治療指南，包括有價(jià)值的基線組織學(xué)信息。連續(xù)治療的長(zhǎng)期病毒學(xué)抑制獲益必須權(quán)衡延長(zhǎng)治療的風(fēng)險(xiǎn)，包括耐藥乙型肝炎病毒的出現(xiàn)。

HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎代償性肝病兒童患者，治療前血清ALT升高應(yīng)該至少持續(xù)6個(gè)月；HBeAg陰性?xún)和颊咧委熐把?/span>ALT升高至少持續(xù)12個(gè)月。

兒童患者的治療持續(xù)時(shí)間

尚不清楚最佳治療持續(xù)時(shí)間。按照現(xiàn)行兒童治療指南可考慮停止治療的情況如下∶

·HBeAg陽(yáng)性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至達(dá)到HBV DNA不可測(cè)水平和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（至少間隔3-6個(gè)月的2次連續(xù)血清樣本HBeAg消失和抗-HBe陽(yáng)性）后至少12個(gè)月或直至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或療效喪失。停止治療后應(yīng)該定期隨訪血清ALT和HBV DNA 水平（參見(jiàn)【警告】和【注意事項(xiàng)】）。

·HBeAg陰性患者的治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或有療效喪失的證據(jù)。腎功能或肝功能損傷兒童患者中尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。腎功能不全

在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。肌酐清除率<50mL/分鐘的患者【包括接受血液透析或持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）治療的患者及應(yīng)調(diào)整用藥劑量?？诜芤河盟巹┝空{(diào)整參見(jiàn)口服溶液說(shuō)明書(shū)。在沒(méi)有口服溶液時(shí)，作為替代治療可通過(guò)延長(zhǎng)給藥間隔進(jìn)行調(diào)整劑量，詳見(jiàn)表1。推薦的劑量調(diào)整是基于有限數(shù)據(jù)的推論，尚未對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行臨床評(píng)估。因此，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答。

表1∶腎功能不全患者用法用量

*劑量小于0.5mg的，建議服用恩替卡韋口服溶液；

**血液透析當(dāng)日的血液透析之后應(yīng)用恩替卡韋。

肝功能不全

肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。

治療期

關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間，以及與長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反應(yīng)】

兒童患者

基于2項(xiàng)慢性HBV感染2歲至<18<>歲兒童患者的臨床研究，1項(xiàng)2期藥代動(dòng)力學(xué)研究（研究Al463028）和一項(xiàng)3期研究（研究Al463189），獲得恩替卡韋治療兒童患者的安全性數(shù)據(jù)。這2項(xiàng)研究提供了195名HBeAg陽(yáng)性核苷初治受試者應(yīng)用恩替卡韋的治療經(jīng)驗(yàn)，中位持續(xù)時(shí)間為99周。應(yīng)用恩替卡韋治療兒童受試者中所觀察到的不良反應(yīng)與成人恩替卡韋臨床研究中觀察到的一致。

成人患者

對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)基于4項(xiàng)全球的臨床試驗(yàn)∶Al463014，Al463022，Al463026，Al463027以及3項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（Al463012，Al463023，Al463056）。在這7項(xiàng)研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入選。在與拉米夫定對(duì)照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況相似。

在國(guó)外進(jìn)行的研究中，本品最常見(jiàn)的不良事件有∶頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有∶頭痛、疲勞、眩暈。在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。

國(guó)外臨床試驗(yàn)中的不良事件

表2比較了在4項(xiàng)臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過(guò)程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。

表2∶四項(xiàng)為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到重度（2至4級(jí)）的臨床不良事件

a.包括可能、很可能、相關(guān)或不清楚是否與治療方法相關(guān)的不良事件。

B.Al463022和Al463027研究。

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙言的I期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周。

國(guó)外臨床試驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常

表3四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生頻率。

表3∶四項(xiàng)恩替卡韋臨床試驗(yàn)中，2年治療期間危急實(shí)驗(yàn)室檢查異常

A.治療期間除白蛋白（<2.5g/d），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10倍ULN和>2倍基線水平以外所有指標(biāo)較基線值變差達(dá)3級(jí)或4級(jí)

B.Al463022和Al463027研究

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一個(gè)多國(guó)家的、隨機(jī)雙盲的I期研究，該研究在使用拉米夫定治療中復(fù)發(fā)病毒血癥的患者中進(jìn)行，這些患者或改為每日一次服用三種不同劑量的恩替卡韋（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或繼續(xù)每日一次服用100mg拉米夫定，持續(xù)52周

D.包括血常規(guī)、常規(guī)生化、腎功能和肝功能檢查、胰酶和尿常規(guī)

E.3級(jí)=3+大量、≥500mg/dL；4級(jí)=4+，顯著、嚴(yán)重

F.3級(jí)=3+大量；4級(jí)=≥4+，顯著、嚴(yán)重、多量

ULN∶正常值高限

在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。

停止治療后的肝炎加?。ㄒ?jiàn)【警告】）

肝炎癥狀急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為∶ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時(shí)最后一次檢測(cè)值間的最小值）。所有停止治療（無(wú)論何種原因）的患者中，出現(xiàn)了ALT復(fù)燃的患者例數(shù)均記錄在表4中。這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。

表4∶在Al463022、Al463027和Al463026研究中，核苷類(lèi)藥物初治患者在停藥后隨訪期發(fā)生的肝炎惡化

a·參考值是指基線或停藥時(shí)最后一次檢測(cè)值中的最小值。停藥后惡化的中位時(shí)間對(duì)于恩替卡韋治療的患者為23周，而對(duì)于拉米夫定治療的患者為10周。

合并感染HIV和HBV

Al463038雙盲研究中觀察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韋1mg （N=51）或安慰劑（N=17）治療24周，兩組的安全性相似，并且與未合并感染HIV患者中觀察到的安全性相似（見(jiàn)【警告】）。

肝移植受體患者

在一項(xiàng)開(kāi)放性的肝移植后試驗(yàn)中，65名受試者接受了本品治療，其中，不良事件的頻率和性質(zhì)與接受肝移植的患者中預(yù)期的反應(yīng)和本品的已知安全特征一致。

失代償性肝病

研究Al463048是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性研究，比較本品每日一次每次1mg與阿德福韋酯每日一次每次10mg，療程長(zhǎng)達(dá)96周治療，研究對(duì)象為有肝功能失代償證據(jù)（定義為Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分為7或以上）的慢性HBV感染成人受試者。

治療受試者的累積安全性數(shù)據(jù)如表5所示，ETV組和ADV組的SAEs、3/4級(jí)AES和因AES而導(dǎo)致的停藥率是相當(dāng)?shù)?。?bào)告的大多數(shù)SAES和3/4級(jí)AEs事件在本研究人群中是在預(yù)期內(nèi)的，最常見(jiàn)的SAEs和3/4級(jí)AEs是肝衰竭、肝衰竭的特定表現(xiàn)（例如，血膽紅素增加、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、肝性腦?。┗蚺c失代償性肝硬化的表現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥，如腹水（例如，細(xì)菌性腹膜炎、敗血癥/感染性休克）。兩組血清肌酐升高的累積速率≥0.5mg/dL也具有可比性。

表5∶累積的安全性數(shù)據(jù)-治療期間，受試者中實(shí)際治療人數(shù)（%）

A.另外5例入選受試者在治療開(kāi)始前死亡。

B.此外，ADV組受試者Al463048-90-40210死于"肝功能衰竭"，僅在病例服告死亡頁(yè)記錄。

96周期間，ETV組和ADV組治療相關(guān)的2-4級(jí)AEs發(fā)生率相似（分別是13%和16%)。

截至數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，共報(bào)告了61例死亡。5例發(fā)生在隨機(jī)化之前。其余56例死亡發(fā)生在接受治療的受試者中（ETV25，ADV31）。在本研究人群中，接受治療的受試者的主要死亡原因與預(yù)期一致∶肝臟相關(guān)（ETV 18；ADV 26）、感染（不包括細(xì)菌性腹膜炎）（ETV4；ADV3）和其他原因（ETV4；阿德1）。

惡性腫瘤∶ 截至數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，治療時(shí)或24周隨訪期間報(bào)告了34例惡性腫瘤（ETV 16； ADV 18）。34個(gè)事件中的32個(gè)是HCC（ETV 14；ADV 18），ETV和ADV治療的受試者中HCC的累積發(fā)生率分別為14%和20%。除了慢性HBV感染和肝硬化的主要危險(xiǎn)因素外，所有發(fā)展為HCC的受試者至少有2個(gè)確定的危險(xiǎn)因素（數(shù)據(jù)未顯示）。

剩下的2個(gè)為非HCC惡性腫瘤（ETV2；ADV0）。2個(gè)非HCC惡性腫瘤之一是復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤（慢性HBV似乎是該腫瘤的危險(xiǎn)因素），另一個(gè)是基底細(xì)胞癌。

ALT復(fù)燃∶在累積分析中，4例受試者（ETV2，ADV2）治療期間出現(xiàn)ALT復(fù)燃，均發(fā)生在第48周之后。另外有一例接受ADV治療結(jié)束后的受試者，在接受LVD治療時(shí)出現(xiàn)了ALT復(fù)燃。

在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，本品最常見(jiàn)的不良事件有∶ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

上市后的不良反應(yīng)

本品上市后的臨床使用中報(bào)告有以下不良反應(yīng)。鑒于該不良反應(yīng)為自發(fā)報(bào)告，人數(shù)不詳，故不能可靠地評(píng)估該不良反應(yīng)的發(fā)生頻率或與本品暴露量之間的因果關(guān)系。

免疫系統(tǒng)失調(diào)∶類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)。

皮膚和皮下組織的不良反應(yīng)∶脫發(fā)，皮疹。

代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙∶有乳酸酸中毒報(bào)道，多和肝功能失代償或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。肝功能失代償期患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。

肝膽系統(tǒng)異常∶氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

【禁忌】

對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成份過(guò)敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】警告

1.乙型肝炎嚴(yán)重急性惡化

有報(bào)告患者在停止乙肝抗病毒治療（包括恩替卡韋）后，發(fā)生病情嚴(yán)重急性加劇。對(duì)停止乙肝抗病毒治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能至少持續(xù)幾個(gè)月。如有必要，需重新開(kāi)始抗病毒治療。

2.合并感染HIV

尚未在HBV合并HⅣ感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評(píng)價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，如果恩替卡韋用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV 治療的患者，有可能出現(xiàn)對(duì)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥。因此，不建議HBV 合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開(kāi)始恩替卡韋治療前，應(yīng)該檢測(cè)所有患者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此，不建議將恩替卡韋用于抗HIV治療。

3.乳酸性酸中毒和重度肝腫大伴脂肪變性

有單獨(dú)核苷類(lèi)似物治療或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用后發(fā)生乳酸性酸中毒和肝腫大伴脂肪變性、甚至死亡的病例報(bào)告。發(fā)生此類(lèi)事件的大部分患者為女性。肥胖和延長(zhǎng)使用核苷類(lèi)藥物可能是此類(lèi)不良事件的危險(xiǎn)因素。存在這些危險(xiǎn)因素的任何患者，在使用核苷類(lèi)似物藥物治療肝臟疾病時(shí)，均應(yīng)特別注意；然而，此類(lèi)事件也曾發(fā)生在不存在這些危險(xiǎn)因素的患者中。

接受本品治療的患者，有乳酸酸中毒報(bào)道，多和肝功能失代償或其他嚴(yán)重疾病或藥物暴露相關(guān)。肝功能失代償患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較高。如果有臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示其發(fā)生了乳酸性酸中毒或明顯的肝臟毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，甚至氨基轉(zhuǎn)移酶也未見(jiàn)明顯升高）時(shí)，應(yīng)暫停服用本品。

注意事項(xiàng)∶

腎功能不全的患者

肌酐清除率<50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見(jiàn)【用法用量】）。

肝移植受體患者

恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如∶環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）

耐藥性和拉米夫定治療失效患者的特別注意事項(xiàng)

HBV聚合酶區(qū)的拉米夫定耐藥位點(diǎn)突變可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)突變，包括恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)的突變。

少數(shù)拉米夫定治療失效的患者在基線時(shí)就存在恩替卡韋耐藥相關(guān)位點(diǎn)rtT184、rtS202和rtM250的突變。拉米夫定耐藥的患者隨后發(fā)生恩替卡韋耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于無(wú)拉米夫定耐藥患者。在拉米夫定治療失效研究中，恩替卡韋治療1，2，3，4和5年后，恩替卡韋基因型耐藥的累積發(fā)生率分別為6%，15%，36%，47%和51%。

兒童患者

基線HBV DNA ≥8.0 logmlU/ml的兒童患者中觀察到的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBV DNA<50IU/ml）較低。只有當(dāng)潛在獲益超過(guò)對(duì)兒童的風(fēng)險(xiǎn)（例如耐藥）時(shí)，這些患者才應(yīng)使用恩替卡韋。因?yàn)橛行﹥和颊呖赡苄枰L(zhǎng)期、甚至終生治療慢性活動(dòng)性乙型肝炎，要考慮到恩替卡韋對(duì)未來(lái)治療選擇的影響。

患者須知

患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。

患者在開(kāi)始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)HIV藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)（見(jiàn)【警告】）。

使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

若內(nèi)包裝開(kāi)封或破損，請(qǐng)勿使用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。

目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【兒童用藥】

2歲至<18<>歲兒童患者的臨床數(shù)據(jù)來(lái)源于恩替卡韋國(guó)外的臨床試驗(yàn)兒童患者部分?！纠夏昊颊哂盟帯?/span>

由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

【藥物相互作用】

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過(guò)抑制或誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒(méi)有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋和替諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒(méi)有改變。

由于恩替卡韋主要通過(guò)腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過(guò)主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過(guò)腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類(lèi)藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。

兒童患者

僅在成人中進(jìn)行了藥物相互作用研究。

【藥物過(guò)量】

目前尚無(wú)使用本品過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。

單次給藥1mg恩替卡韋后，4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【藥理毒理】

藥理作用

微生物學(xué)

作用機(jī)制

恩替卡韋為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15 小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性∶（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、SDNA多聚酶和線粒體yDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18 至大于160uM。

抗病毒活性

在轉(zhuǎn)染了野生型乙型肝炎病毒的人類(lèi)HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（ECS）為0.004μM。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的ECso中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM）。

在HBV體外聯(lián)合用藥分析中，發(fā)現(xiàn)在大范圍濃度內(nèi)阿巴卡韋，去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋或齊多夫定對(duì)恩替卡韋的抗HBV活性均無(wú)拮抗作用。在體外HIV抗病毒分析中，恩替卡韋在微摩爾級(jí)濃度時(shí)，對(duì)這六種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）或恩曲他濱的抗HIV作用仍然沒(méi)有影響。

抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韋對(duì)一組實(shí)驗(yàn)室分離毒株以及臨床分離的1型人類(lèi)免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)條件下獲得的EC-值范圍是0.026到>10 μM；當(dāng)病毒水平降低時(shí)觀察到更低的ECso值。在細(xì)胞培養(yǎng)中，恩替卡韋在微摩爾濃度水平時(shí)可選擇出HⅣ逆轉(zhuǎn)錄酶的M184位點(diǎn)置換，在恩替卡韋高濃度水平時(shí)證實(shí)了抑制作用。含M184V位點(diǎn)置換的HIV變異株對(duì)恩替卡韋失去敏感性。

耐藥性

細(xì)胞培養(yǎng)

位于逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)有rtM204I/V和rtL180M位點(diǎn)置換的拉米夫定耐藥株（LVDr）對(duì)恩替卡韋的敏感性較HBV野毒株下降了8倍。合并額外恩替卡韋耐藥氨基酸rtT184，rtS202 和/或rtM250位點(diǎn)改變的，在細(xì)胞培養(yǎng)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)恩替卡韋的敏感性降低。合并額外（rtT184A，C，FGJL，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位點(diǎn)置換的臨床分離株與野毒株相比，對(duì)恩替卡韋的敏感性進(jìn)一步降低了16至741倍。單獨(dú)出現(xiàn)rtT184，rt5202和rtM250恩替卡韋耐藥位點(diǎn)置換的病毒株對(duì)恩替卡韋的敏感性?xún)H有適度影響，在超過(guò)1000例沒(méi)有拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換的患者中未觀察到敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，耐藥性是通過(guò)改變HBV逆轉(zhuǎn)錄酶減少競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而介導(dǎo)的，耐藥的HBV毒株復(fù)制能力減弱。含有rtL180M加rtM204V的拉米夫定耐藥菌株與氨基酸置換rtA181C相結(jié)合，使恩替卡韋表型易感性降低16至122倍。

交叉耐藥

在核苷類(lèi)抗乙型肝炎病毒藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)含有拉米夫定和替比夫定耐藥位點(diǎn)變異（tM204I/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株減弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位點(diǎn)的置換變異，與拉米夫定和替比夫定的耐藥有關(guān)，也導(dǎo)致對(duì)恩替卡韋的表型敏感性降低。細(xì)胞培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)有rtN236T或rtA181V阿德福韋耐藥位點(diǎn)置換的重組乙型肝炎病毒的敏感性分別降低0.3和1.1倍。

毒理研究

遺傳毒性

恩替卡韋可致人淋巴細(xì)胞染色體斷裂。在Ames試驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸埃希菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉(cāng)鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋無(wú)致突變作用。恩替卡韋在大鼠經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中結(jié)果為陰性。

生殖毒性

大鼠連續(xù)4周給予恩替卡韋劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過(guò)人體最高推薦劑量1.0mg/天的系統(tǒng)暴露量的90倍時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)暴露量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物與犬出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。

在大鼠和兔的生殖毒性研究中，口服恩替卡韋的劑量達(dá)200和16mg/kg/天，即相當(dāng)于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對(duì)于大鼠）和212倍（對(duì)于兔）時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)母鼠的用藥量相當(dāng)于人體劑量3100倍時(shí)，觀察到恩替卡韋對(duì)胚胎一胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在兔實(shí)驗(yàn)中，對(duì)雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時(shí)，觀察到對(duì)胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對(duì)出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對(duì)后代產(chǎn)生影響。

恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長(zhǎng)期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類(lèi)最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（小鼠）和35倍（大鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。

在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予恩替卡韋的大鼠、犬和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當(dāng)劑量至人體劑量的42倍時(shí)，雄性小鼠的肝細(xì)胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的24倍時(shí)，雌性大鼠的肝細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率也增加。當(dāng)劑量至人體劑量的35倍和24倍時(shí)，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)劑量至人體劑量的4倍時(shí)，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

目前尚不清楚恩替卡韋嚙齒類(lèi)動(dòng)物致癌性試驗(yàn)的結(jié)果能否預(yù)測(cè)恩替卡韋對(duì)人體的致癌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收

健康受試者口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cma）。每天給藥一次，6~10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。

食物對(duì)口服吸收的影響

進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?/span>1.0~1.5小時(shí)），Cm級(jí)降低44%~46%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18%~20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。

分布

藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。

體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。

代謝和清除

在給人和大鼠服用"C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量I期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。

在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128~149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。

本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62%~73%。腎清除率為360 ~471mL/min，且不依賴(lài)于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管凈分泌清除。

特殊人群

性別

本品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。

種族

恩替卡韋藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)沒(méi)有顯著的種族差異。一項(xiàng)單組、開(kāi)放性試驗(yàn)在感染慢性HBV的HBeAg陽(yáng)性或陰性、核苷初治、黑人/非裔美國(guó)人（n=40）和西班牙人（n=6）受試者中評(píng)價(jià)了本品0.5mg每日一次的安全性和療效。在該試驗(yàn)中，76%的受試者為男性，平均年齡為42歲，57%為HBeAg陽(yáng)性，平均基線HBV DNA為7.0 lognIU/mL，平均基線ALT為162U/L。在治療第48周，46名受試者中有32名（70%）出現(xiàn)HBV DNA<50IU/mL（約300拷貝/mL），46名受試者中有31名（67%）出現(xiàn)ALT正?；?/span>≤1×ULN），26名HBeAg陽(yáng)性受試者中12名（46%）出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。安全性數(shù)據(jù)與更大型的對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到的數(shù)據(jù)相似。

老年人

一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與本品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服本品1mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全患者的劑量調(diào)節(jié)。

腎功能不全

在不同程度腎功能不全的患者（無(wú)慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治療的患者中，單次給藥1mg本品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小時(shí)單次給藥1mg本品，血液透析4小時(shí)能清除約給藥劑量的13%，CAPD治療7天僅能清除約給藥劑量的0.3%。恩替卡韋應(yīng)在血液透析后給藥。

肝功能不全

在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級(jí)B或C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了單次給藥1mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全的患者與健康對(duì)照患者的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無(wú)需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。

肝移植后

目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，本品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致本品在這些患者中濃度增加的原因。本品與環(huán)孢酶素A 或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被正式評(píng)價(jià)。

對(duì)于曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑，如∶環(huán)孢酶素A或他克莫司，治療的肝移植受體患者，接受恩替卡韋治療前和治療中，應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能（見(jiàn)【用法用量】項(xiàng)下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。

兒童用藥

兒童人群∶在24名核苷類(lèi)藥物初治、19名既往拉米夫定治療的HBeAg陽(yáng)性、2歲至<18<>歲、代償性肝病受試者中評(píng)價(jià)了恩替卡韋穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（研究Al463028）。核苷類(lèi)藥物初治受試者口服恩替卡韋0.015mg/kg至最高劑量0.5 mg每日一次，恩替卡韋暴露量與成人口服0.5mg每日一次達(dá)到的暴露量相似。這些受試者的C_max、AUC（0-24）和C_min分別為6.31ng/ml、18.33ngh/ml和0.28 ng/ml。既往拉米夫定治療受試者應(yīng)用恩替卡韋0.030mg/kg最高劑量達(dá)1.0mg每日一次，恩替卡韋暴露量與成人應(yīng)用1.0mg每日一次達(dá)到的暴露量相似。這些受試者的C_max、AUC（0-24）和C_min分別為14.48ng/ml、38.58ng·h/ml和0.47 ng/ml。

【貯藏】

密封，在25℃以下干燥處保存，可短期暴露在15-30℃下。

【包裝】

鋁鋁包裝（聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，藥品包裝用鋁箔）；7片/板，每盒1板；7片/板，每盒2板；7片/板，每盒3板；7片/板，每盒4板。

【有效期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】恩替卡韋片注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH01502021

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20213185

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